A la mobilisation d’août 1914, le 2ème de ligne qui tenait garnison à Gand se dédoubla et forma le 22ème de ligne. Les deux régiments avec un groupe d’artillerie constituèrent la 2ème brigade mixte. Celle-ci est transportée dans la région de Tirlemont et prend position derrière la Gette.
Le 18 août 1914, à Hauthem-Sainte-Marguerite, le 22ème de ligne reçoit le baptême du feu en protégeant le repli de l’armée.
Les grand-gardes de Neerlinter et d’Oplinter et les trois redoutes construites entre ce village et Tirlemont furent complètement décimées par l’artillerie allemande. Le restant du régiment, rassemblé à la lisière sud de Hauthem-Sainte-Marguerite, intervint dans ce combat sanglant. Quand, dans la fin de l’après-midi, le 22ème de ligne se retira sur Vissenaeken, il avait perdu 1250 hommes et 23 de ses officiers.
Le 2ème de ligne, qui avait tenu des tranchées construites à Vissenaeken, subit également, au cours de cette même journée, de sérieuses pertes.
La 2ème brigade mixte participa le 25 août 1914 à la première sortie d’Anvers et se distingua aux combats de Sempst et de Weerde.
Le 11 septembre, les 2ème et 22ème de ligne attaquaient à travers les bois de Schiplaeken, le front allemand entre la Senne et le canal de Louvain, mais ne purent entamer la formidable position de Campelaer, Wippendries et Elewyt.
Les deux régiments, au début d’octobre, tenaient la rive sud de la Nèthe entre Rumpst et Duffel.
Après la retraite sur l’Yser, le 22ème de ligne organise, dès le 15 octobre, la défense de ce fleuve, depuis le pont de Schoorbakke inclus, jusqu’à la borne 9 de l’Yser. Le 2ème de ligne, depuis la borne 9 jusqu’au milieu de la boucle de Tervaete.
Les 2ème et 22ème de ligne se distinguèrent ensuite par leur ténacité dans la défense du chemin de fer Dixmude-Nieuport.
La vaillance de ces régiments leur valurent la citation « Yser ».
Le 29 octobre, le 22ème de ligne, réduit à 14 officiers et 513 troupes, fut dissout.
Au cours de la ″garde sacrée″ le 2ème de ligne tint notamment les secteurs de Steenstraete, Dixmude, Pervyse et Merckem.
L’Arrêté Royal du 20 décembre 1916 avait reconstitué le 22ème de ligne, qui forma d’abord avec le 2ème de ligne la 2ème brigade puis, en janvier 1918, avec le 3ème de ligne, la 7ème division d’infanterie.
Le 28 septembre 1918, le 2ème de ligne s’empare de la position de Clercken-Riegel.
Le 22ème de ligne, attaquant à la lisière nord-ouest de la forêt d’Houthulst, enlève Houthulst-village et le lendemain Terrest.
Au cours de la deuxième phase de l’offensive libératrice, les 2ème et 22ème de ligne sont en réserve de la 4ème division d’armée qui progresse victorieusement par Handzaeme, Cortemarck et Thourout.
Le 17 octobre, les deux régiments sont sur le front Oostkamp-Wynghene ; le 20, ils bordent le canal de dérivation de la Lys et terminent la guerre sur l’Escaut, au nord d’Eecke.
Les 2ème et 22ème de ligne ont obtenu les citations : Hauthem-Sainte-Marguerite, Anvers, Yser, Clercken et Campagne 1914-1918.